Оружие ближнего боя:
Крикетная бита
Электрогитара
Сковородка
Мачете
Монтировка
Пожарный топор
Катана
Тонфа
Бензопила (сильнейшее оружие класса)
Бейсбольная бита (эксклюзивное оружие предзаказа)

Можно носить либо холодное оружие, либо пистолетыревольверы с бесконечным запасом патронов.

Огнестрельное оружие:
Ingram MAC-10 - Пистолет-пулемёт, аналог УЗИ, перешедшего в игру из первой части. При меньшей точности имеет большую мощность. Оснащен глушителем.
Franchi SPAS-12 — помповый дробовик. Имеет меньшое количество картечин при выстреле, но отдельная картечина сильнее, чем у старого автоматического дробовика, и обладает большой кучностью ведения огня на малых дистанциях. Альтернатива оригинального скорострельного помпового дробовика (Benelli M4 Super 90), перекочевавшего из первой части.
H&K 41 — военная снайперская винтовка, оборудованная оптическим прицелом с двукратным приближением. Точнее ружья из первой части, также имеет больше патронов в магазине — 30 против 15 у охотничьего ружья.
АК47 — автомат советского и российского производства. Чуть меньше точность, меньше патронов, но больше урон и более быстрая перезарядка, чем у М16.
FN SCAR — автомат, состоящий на вооружении элитных сил США. Имеет большое количество патронов (60 в магазине) и повышенную точность. Стреляет очередями по три патрона.
M79 — ручной гранатомет. уничтожает сразу большое количество зараженных за выстрел, имеет один выстрел в магазине, и 30 патронов. Идеальное средство против Танка на открытой местности. (сильнейшее оружие класса)
Desert Eagle — замена пистолетов с 8 патронами. Меньшая скорострельность, увеличенная мощность и невозможность стрелять по-македонски. Единственное оружие альтернативной стрельбы при падении на землю.

При этом в игре остались все оригинальные виды вооружения, кроме пистолетов Colt M1911. Их заменили разными по внешности и звучанию, но абсолютно одинаковыми в игре SIG-Sauer P226 и Glock 19.

Метательное оружие:
Слизь толстяка (англ. Boomer's Bile) — герметичная колба с запечатанной внутри слизью Толстяка. Любое существо, в которое кинули данную колбу становится объектом нападения обычных зараженных. Если слизь упала на землю, её пары привлекут к себе зараженных и их можно будет без опасений расстрелять, как мишени в тире. Не действует, если попадает на выжившего.

Вспомогательные предметы:
Дефибриллятор — портативный дефибриллятор способен оживить убитого выжившего, у которого будет 50% здоровья. Одноразовый и носится в слоте аптечки.
Шприц с адреналином — вколов содержимое шприца, выживший заметно ускоряется на некоторое время. Все действия совершаемые им (бег, перезарядка, поднятие товарища с земли, лечение, оживление) ускорены и занимают в два раза меньше времени, и при этом изменяется слух: музыка, звуки зараженных, выстрелы и взрывы приглушаются, зато становятся отчетливо слышны голоса особых зараженных и других выживших, а также становится светлее изображение (удобно использовать вместо фонарика). Альтернатива таблеткам. Можно передавать.
Лазерный целеуказатель — повышает точность любого орудия. Так же, показывает, куда целятся ваши напарники.
Зажигательные патроны — коробочка с зажигательными патронами. При использовании добавляет игроку один магазин зажигательных патронов к первичному оружию. Попадание зажигательного патрона воспламеняет Зараженного, и огонь может перекидываться на Зараженных поблизости. Перед использованием необходимо установить коробку на землю, после чего все Выжившие могут взять порцию патронов. Неразобранная коробочка занимает слот аптечки/дефибриллятора.
Разрывные патроны — коробочка с разрывными патронами. При использовании добавляет игроку один магазин разрывных патронов к первичному оружию. При попадании в Зараженного пуля взрывает его, нанося урон Зараженным поблизости. Попадание в особого зараженного оглушает его на пару секунд. Перед использованием также необходимо установить коробку на землю, после чего все Выжившие могут взять порцию патронов. Неразобранная коробочка также занимает слот аптечки/дефибриллятора.

Обычные заражённые
Простые люди подвергшиеся действию вируса. По силе и устойчивости к повреждениям примерно соответствуют обычным людям. Если их не тревожить, то они просто сидят или стоят на месте, либо шатаются по улицам. Но если их привлечёт громкий звук — сигнализация машины, выстрелы или феромоны слизи Толстяка, то игроков ждёт целая толпа, которая иногда разрастается до Орды.

Особые заражённые из первой части
Охотник (англ. Hunter) — способен лазить по стенам и далеко прыгать. Атакует сбивая выжившего с ног и нанося ему серьезные травмы своими когтями. Единственная возможность спастись для выжившего – это помощь товарищей (которые убьют охотника или оттолкнут его прикладом).
Курильщик (англ. Smoker) — У Курильщика есть 30-40-метровый язык, которым он может притягивать выживших, сбивая их с ног, даже душить их, находясь на определённом расстоянии. Выжившие могут отстреливать язык, чтобы защитить друг друга, однако если не убить курильщика, его язык быстро регенерирует (вырастает заново). Когда Курильщик умирает, его тело испускает дым, который затуманивает зрение выживших, дезориентируя их, в результате чего они не могут нормально видеть врагов. Если Выжившего, находящегося в дыму Курильщика, атакуют простые зараженные, то Курильщик получает очки, так же, как и Толстяк.
Толстяк (англ. Boomer) — огромный, толстый Зараженный, наполненный неизвестной субстацией, предположительно кишечными экскрементами (она постоянно бурлит), который может извергать блевотой не хуже чем из шланга. Можно подстрелить во время атаки. Когда его блевота попадает на выжившего, она действует как феромон на обычных зараженных и заставляет их сфокусировать атаку на этом игроке. Толстяк получает очки за все атаки обычных зараженных по этому игроку. Двигается медленно. Кроме того, если его убить, Толстяк лопается, и разбрызгивает свою субстанцию на оказавшихся поблизости людей, сбивая охотников с жертв и дезоринтируя курильщиков. В Left 4 Dead 2 есть разновидность Толстяка женского пола.
Танк (англ. Tank) — это огромный, мускулистый Зараженный, обладающий воистину сокрушительной мощью. Может подбирать и бросать автомобили и другие большие объекты окружения, проламывать бетонные стены. В режиме "Сражения" игроки не могут выбрать игру за Танка; он случайно дается одному из игроков Зараженных (обычно тому, у кого больше очков). Очень шумный. Когда вы становитесь Танком, появляется индикатор контроля, который убывает, если вы не видите выживших (контроль не отнимается, если выжившие находятся в убежище). Если вы ударили выжившего, контроль восполняется. Как только вы теряете контроль над Танком - управление им переходит другому игроку. Если и этот игрок потеряет контроль, то управление Танком передастся компьютеру.
Ведьма (англ. Witch) — в отличии от первой части, в Left 4 Dead 2 ведьма не пассивно сидит на одном месте, завывая, а передвигается по уровню, что делает встречу с ней ещё более опасной. Поскольку во второй части есть смена суток, то Ведьма вполне может усесться где-нибудь после заката. Ведьмы, видимо любят сахар, ведь на заводе, который делает сахар в кампании Ливень их больше. Хотя есть версия, что ведьмы выходят на дождь, который есть только в этой кампании.

Громила (англ. Charger) — большой зомби с гипертрофированной правой рукой и почти атрофированной левой, способен с разбегу разбивать ряды выживших. При этом он хватает первого попавшегося и бежит дальше с ним до препятствия (например, стена), вбивая его там в землю. Если попытка громилы захватить выжившего не увенчалась успехом, он наносит неслабые удары своей усиленной рукой. Возможно, что громила — заражённый, находящийся на полпути мутации в Танка.
Плевальщица (англ. Spitter) — довольно хила, но при этом плюет в выживших кислотной слизью, которая наносит огромный урон — ~10 в секунду за 5-8 секунд существования разрастающейся вширь лужи. После смерти Плевальщицы слизь разбрызгивается вокруг неё, также, как и слизь Толстяка.
Жокей (англ. Jockey) — этот заражённый обладает самой странной способностью — он запрыгивает на Выжившего, и начинает «управлять» его передвижением, то есть тянуть его в нужную ему (Жокею) сторону. Впрочем, выживший еще может сопротивляться и пытаться хоть как-то ему помешать, идя не туда, но Жокей сильнее: 70% контроля принадлежит ему. При этом выжившему наносится несколько единиц урона в секунду.

Специальные обычные зараженные
Агенты АЧС, в костюмах химзащиты, защищающих их от огня. Носят с собой банки с образцами слизи Толстяка. Встречаются в кампании «Вымерший центр»;
Клоуны, привлекающие на вас всех зараженных в округе своими пищащими туфлями. Встречаются в кампании «Мрачный карнавал»;
Грязевики, заляпывающие экран игрока грязью. Встречаются в кампании «Болотная лихорадка»;
Строители, носящие защитный шлем и не слышащие тиканье бомбы. Встречаются в кампании «Ливень» ;
Сотрудники военной полиции, одетые в бронежилеты и защитные шлемы, защищающие от урона спереди, но оставляющие уязвимой спину. Носят с собой резиновые дубинки. Встречаются в кампании «Приход».

В игре 4 новых персонажа: Тренер, Рошель, Эллис и Ник.
Тренер (англ. Coach) — Правда думаете, что у вас был угрюмый и крепко сбитый учитель по физкультуре? Тогда взгляните на этого двухметрового негра — бывшего защитника футбольной команды своего колледжа, подававшего надежды, и не имеющего шансов их реализовать из-за травмы колена. Теперь ему приходится работать простым учителем по физкультуре в школе, вспоминая старые дни. Хотя теперь он очень далек от идеала физической формы, о чем и жалеет в зомби-апокалипсисе — он не может обойтись без шоколадки, ему где-то 40 лет и он тоже иммунен...
Рошель (англ. Rochelle) — Эта темнокожая девушка 26 лет от роду мечтала попасть на телевидение — но увы, даже закончив институт по своей специальности на отлично, смогла устроиться лишь на зачуханный кабельный канал. Но вот — ее посылают в саванну, делать репортаж о Прорыве Атланты. Казалось бы, карьера налаживается, но вот проблема — по обстоятельствам, приходится налаживать себе выживание оружием, в компании оставшихся обитателей саванны — Тренера, Ника и Эллиса.
Эллис (англ. Ellis) — Большинство наложило в штаны, увидев то, что происходит на Земле. Но не Эллис — его неразрушимость не подвергается сомнениям, как и то, что ему 23 года, и то, что он — абсолютно иммунен. Можно сказать, сын саванны уважал свою мать, любил работу и радовался тому, что есть. И он достаточно дерзок, чтобы еще показать, кому тут надо пугаться — ему или зараженным.
Ник (англ. Nick) — Джорджия была всего лишь очередной остановкой в жизни криминального бродяги, во всяком случае, там было бы куда лучше, чем во время поездки. Чувствуя легкий улов в местных казино, Ник словил все, что смог — Джек-поты и прочее, и не замечал, как Джорджия его затягивает. И вот, хоть и оказавшись в самой саванне, он все-таки вспомнил, что не собирался оставаться тут на всю жизнь — но вот проблема, кто знает, сколько ему осталось жить из-за зомби-апокалипсиса?